Progerin（早老素）是 LMNA 突变的产物，可导致 Hutchinson-Gilford 早衰综合征 (HGPS) 患者出现多种核异常，这是一种破坏性的过早衰老疾病。早老素也在生理衰老过程中积累。
2022年7月8日，中国医科大学曹流及匹兹堡大学Toren Finkel共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Progerin modulates the IGF-1R/Akt signaling involved in aging”的研究论文，该研究证明受损的胰岛素样生长因子 1 受体 (IGF-1R)/Akt 信号通路导致Zmpste24−/−小鼠（一种早衰小鼠模型）严重的生长迟缓和过早衰老。
机制上，早老素错误定位在细胞核外，与 IGF-1R 相互作用，并下调其表达，导致线粒体呼吸受到抑制、细胞生长迟缓和细胞衰老加速。用 PTEN（10 号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物）抑制剂 bpV (HOpic) 进行药理治疗可增加 Akt 活性并改善 Zmpste24 缺陷小鼠的多种异常。总之，这些发现为早老素在调节 HGPS 中的 IGF-1R/Akt 信号传导中的作用提供了以前未知的见解，并且可能有助于治疗 LMNA 相关的早衰症。
Hutchinson-Gilford早衰综合征 (HGPS) 是一种罕见的遗传性过早衰老疾病，它概括了正常衰老的许多方面。在 HGPS 中，LMNA 基因中的从头点突变导致 prelamin A 前体的截短形式产生，称为 progerin，它保留了通常被 Zmpste24 切割的翻译后法尼基化尾巴。 Progerin 通过永久锚定在内核膜上来破坏正常的核结构支架。缺乏 Zmpste24 的小鼠无法正确切割 prelamin A 并表现出许多类似于 HGPS 的缺陷，包括严重的生长迟缓、骨质疏松症、脱发、全身发育迟缓和显著缩短的寿命。了解这些效应如何被介导的努力主要集中在细胞核的异常上，尤其是与 prelamin A 相关的基因组不稳定性。观察结果强调了基因组完整性的重要性，即在 Zmpste24 缺陷小鼠中，通过删除 TP53 基因座导致 DNA 损伤反应途径的遗传破坏导致整体外观改善、体重增加和寿命延长。Progerin/prelamin A 下调 IGF-1R 并削弱 IGF-1/Akt 信号传导（图源自Science Advances ）尽管有所改善，但缺乏 Zmpste24 和 p53 的小鼠仍然比它们的野生型 (WT) 同窝小鼠小得多，并且总生存期的延长是有限的。除了基因组不稳定性外，核起泡（nuclear blebbing）是 prelamin A 相关核结构中最突出的细胞表型。尽管抑制 prelamin A 法尼基化可减少异常核形状，但随后用法尼基转移酶抑制剂治疗只能适度改善 Zmpste24 缺陷小鼠的衰老表型。这些结果强烈表明，除了这些核异常之外，无疑还存在其他与 prelamin A 相关的失调。在这里，该研究探讨了progerin（早老素）对生长激素轴的可能影响，该轴在衰老和衰老相关疾病中减弱。该研究发现早老素在细胞核外积累并通过与 IGF-1 受体 (IGF-1R) 相互作用逐渐损害胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)/Akt 信号通路。虽然 Akt1 缺乏会加剧 Zmpste24−/− 小鼠的衰老表型，但 bpV (HOpic) 的药物治疗会增加 Akt 活性并显著改善其出生后生长和寿命。总之，该研究结果确定了早老素和 IGF-1R 在过早衰老中的意外相互作用，这可能有助于阐明天然存在的早老素和 prelamin A 在生理衰老过程中的作用。https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo0322
